一个相关遗传病家庭中的短指。图像来源: Sylvia Bähring

通过正常心脏（左）、通过其中一个突变体心脏（中间）和通过一个严重肥大的部分心脏（右）的横截面。在后者中，高血关损左心室被扩大了。基因图像来源: Anastasiia Sholokh,突变 MDC
（神秘的地球uux.cn）据cnBeta：柏林的科学家们几十年来一直在研究一种奇怪的遗传性疾病，这种疾病导致某些家庭中的对相一半人拥有令人震惊的短小手指和异常的高血压。如果不加以治疗，害具受影响的研究压患有免疫力人往往在50岁时死于中风。柏林马克斯-德尔布吕克中心（MDC）的发现研究人员在2015年发现了这种情况的起源，并在五年后利用动物模型进行了验证：磷酸二酯酶3A基因（PDE3A）的部分突变导致其编码的酶变得过度活跃，改变了骨骼生长并导致血管增生，高血关损造成高血压。基因
其对高血压相关的突变损害具有免疫力
马克斯-德尔布吕克中心锚定信号实验室负责人、德国心血管研究中心（DZHK）的对相科学家Enno Klußmann博士说："高血压几乎总是导致心脏变得更弱，"Klußmann解释说，由于它必须面对更高的压力进行泵送，该器官试图加强其左心室。"但最终，这导致了心肌的增厚--被称为心脏肥大--这可能导致心脏衰竭，大大降低其泵送能力"。
然而，这并不发生在短指和PDE3A基因突变的高血压患者身上。Klußmann说："由于现在部分但尚未完全了解的原因，他们的心脏似乎对通常由高血压造成的损害有免疫力。"
这项研究是由马克斯-德尔布吕克中心、柏林夏里特大学和DZHK的科学家进行的，并已发表在《循环》杂志上。除了Klußmann之外，最终作者还包括马克斯-德尔布吕克中心的教授Norbert Hübner和Michael Bader，以及来自实验和临床研究中心（ECRC）的Sylvia Bähring博士，该中心是夏里特和马克斯-德尔布吕克中心的联合机构。
该团队包括来自柏林、波鸿、海德堡、卡塞尔、林堡、吕贝克、加拿大和新西兰的其他43名研究人员，他们最近发表了关于该基因突变的保护作用的研究结果--以及为什么这些发现可能改变未来治疗心力衰竭的方式。该研究有四位第一作者，其中三位是马克斯-德尔布吕克中心的研究人员，一位是ECRC的研究人员。
具有相同效果的两种突变
科学家们对患有高血压和手足徐动（HTNB）综合症--即高血压和异常短小的手指的人类患者以及大鼠模型和心肌细胞进行了测试。这些细胞是由被称为诱导多能干细胞的特殊工程干细胞培育而成。在测试开始前，研究人员改变了细胞和动物中的PDE3A基因，以模拟HTNB突变。
Bähring报告说："在我们检查的病人中，我们遇到了一个以前未知的PDE3A基因突变。以前的研究总是显示该酶的突变位于催化域之外--但我们现在发现了一个突变就在这个域的中心。令人惊讶的是，这两个突变具有相同的效果，即它们使酶比平时更加活跃。这种过度活跃加快了细胞的重要信号分子之一，即cAMP（环状腺苷单磷酸酯）的降解，它参与了心肌细胞的收缩。"Bähring怀疑："有可能这种基因修改导致两个或多个PDE3A分子聚集在一起，从而更有效地工作。"
蛋白质保持不变
研究人员使用了一个大鼠模型--由Max Delbrück中心的Michael Bader实验室用CRISPR-Cas9技术创建--试图更好地了解突变的影响。Klußmann说："我们用药剂异丙肾上腺素治疗动物，这是一种所谓的β受体激动剂。这种药物有时用于末期心力衰竭的病人。众所周知，异丙肾上腺素会诱发心脏肥大。然而令人惊讶的是，这种情况发生在基因修饰的大鼠身上，其方式与我们在野生型动物身上观察到的相似。与我们的预期相反，现有的高血压并没有加剧这种情况，他们的心脏很明显地受到了异丙肾上腺素这种效应的保护。"
在进一步的实验中，研究小组调查了心肌细胞的特定信号级联中的蛋白质是否因突变而发生变化，如果是，则需要确定是哪些蛋白质。通过这一化学反应链，心脏对肾上腺素作出反应，并在兴奋等情况下加速跳动。肾上腺素激活了细胞的β受体，使其产生更多的cAMP。PDE3A和其他PDEs通过化学方式改变cAMP来阻止这一过程。"Klußmann说："然而，我们发现突变型和野生型大鼠在蛋白质和RNA水平上都没有什么区别。
细胞液中发现更多的钙
PDE3A对cAMP的转化并不只是发生在心肌细胞的任何地方，而是在一个储存钙离子的管状膜系统附近。这些离子释放到细胞的细胞膜中，触发了肌肉收缩，从而使心脏跳动。收缩后，钙被一个蛋白质复合物泵回储存。这个过程也是由PDE在局部调节的。
Klußmann和他的团队假设，由于这些酶在钙泵周围的局部区域过度活跃，应该有较少的cAMP--这将抑制泵的活动。Klußmann实验室的成员、该研究的四位第一作者之一Maria Ercu博士说："在基因修饰的心肌细胞中，我们实际上表明，钙离子在细胞膜中的停留时间比平时更长。这可能会增加细胞的收缩力。"
激活而不是抑制
Klußmann解释说："PDE3抑制剂目前被用于急性心力衰竭的治疗，以增加cAMP水平。使用这些药物的常规治疗将迅速消耗心肌的力量。我们的发现表明，不是抑制PDE3，而是--相反--选择性地激活PDE3A可能是预防和治疗高血压引起的心脏损伤（如肥厚性心肌病和心力衰竭）的一种新的和大大改进的方法。"
但他说，在这之前，需要对该突变的保护作用进行更多的说明。"我们已经观察到PDE3A不仅变得更加活跃，而且它在心肌细胞中的浓度也降低了，"该研究人员的报告补充说前者有可能通过寡聚作用来解释--一种涉及至少两个酶分子一起工作的机制。"在这种情况下，我们也许可以开发出人工启动局部寡聚的策略--从而模拟出对心脏的保护作用。

(责任编辑：世界文化遗产)